반복 발작 일으키는 소아 뇌전증 '드라베 증후군' 치료 새 길[과학을읽다]

GIST·화학연, SCN1A 기능 이상 조절 신약 후보 발굴…동물모델서 발작 억제 효과

생후 1년 이내 발병해 반복적인 경련 발작을 일으키는 희귀 소아 뇌전증 '드라베 증후군(Dravet syndrome)' 치료 가능성을 높일 새로운 신약 후보물질이 국내 연구진에 의해 개발됐다.

광주과학기술원 화학과 안진희 교수 연구팀과 한국화학연구원 배명애 박사·김기영 박사 공동 연구팀은 소아 난치성 뇌전증 치료를 위한 저분자 신약 후보물질 'GM-91466'을 발굴했다고 밝혔다.

새로운 드라베 증후군 후보물질의 설계도. 기존 약물보다 효능이 뛰어난 새로운 화학 골격(1,3,4-옥사디아졸론) 후보물질을 개발했다. 적은 양으로도 강하게 작용하고 특정 단백질에 선택적으로 작용하며, 저비용 재료로 4단계 합성만으로 제작 가능하다. 연구팀 제공.

드라베 증후군은 생후 1년 이내 고열을 동반한 발작으로 시작해 성장 과정에서 반복적인 경련과 발달 지연을 겪게 되는 심각한 희귀 신경질환이다. 뇌 신경세포의 신호 전달을 조절하는 SCN1A 유전자 기능 이상이 주요 원인으로 알려져 있다. 현재 치료제 대부분은 다른 질환에 쓰이던 약물을 사용하는 방식이어서 충분한 효과를 보지 못하거나 부작용 우려가 있다는 한계가 있었다.

SCN1A 유전자 이상 조절…동물모델서 발작 억제 효과

연구팀은 질환의 원인 유전자 이상을 실제와 유사하게 구현한 동물 모델을 활용해 신약 후보를 탐색했다.

먼저 SCN1A 유전자 기능 이상을 재현한 제브라피시(zebrafish) 모델에서 다양한 화합물을 비교한 결과 'GM-91466'이 발작 관련 이상 행동을 강하게 억제하면서도 정상 개체의 움직임에는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.

이어 SCN1A 기능이 일부 감소된 생쥐 모델에서도 발작 빈도와 강도를 크게 줄이고 발작 시작 시점을 늦추는 효과를 보여 기존 약물보다 우수한 가능성을 확인했다.

연구팀 사진. 왼쪽부터 김동건 박사과정생(공동 제1저자, GIST 화학과), 황규석 박사(공동 제1저자, 한국화학연구원), 김기영 박사(교신저자, 한국화학연구원), 안진희 교수(교신저자, GIST 화학과). GIST 제공

연구팀은 이 후보물질의 작용 원리도 규명했다. GM-91466은 세로토닌을 생성하는 효소인 트립토판 수산화효소(TPH2)의 발현을 증가시켜 뇌 내 세로토닌 농도를 높이는 것으로 나타났다. 세로토닌은 신경세포 간 신호 균형을 유지하는 핵심 물질로, 과도하게 흥분한 신경 회로를 안정화하는 데 중요한 역할을 한다.

기존 일부 약물이 세로토닌 수용체를 직접 자극하는 방식이었다면 GM-91466은 세로토닌 생성 자체를 증가시키는 방식으로 작용해 새로운 치료 접근법으로 평가된다.

경구 투여 가능…전임상 안전성도 확인

연구팀은 또 이 후보물질이 체내 투여 후 혈액을 통해 뇌까지 효과적으로 전달되는 것을 확인했다. 먹는 약 형태의 경구 투여에서도 안정적인 효과가 나타났으며 심장 독성, 유전독성, 단기 반복 투여 독성 등 전임상 안전성 평가에서도 특별한 이상이 발견되지 않았다.

안진희 교수는 "GM-91466은 드라베 증후군의 근본 원인인 SCN1A 유전자 기능 이상으로 발생하는 신경 회로의 과흥분을 조절하는 새로운 기전의 저분자 후보물질"이라며 "세로토닌 생성 효소를 증가시켜 신경 신호 균형을 회복함으로써 기존 약물과는 다른 방식으로 발작을 줄일 수 있음을 확인했다"고 설명했다.

이어 "이번 연구는 난치성 소아 뇌전증 치료에 새로운 전략을 제시한 것으로 드라베 증후군뿐 아니라 유사한 원리로 발생하는 다양한 신경계 질환으로 확장될 가능성을 보여준다"고 덧붙였다.

이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업과 보건복지부·한국보건산업진흥원 보건의료기술개발사업 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 의약화학 분야 국제학술지 Journal of Medicinal Chemistry에 지난 1월 23일 온라인 게재됐다.

김종화 기자 justin@asiae.co.kr