난소암 게임 체인저 '올라파립' 내성 발생 기전, 국내 연구진이 밝혀내

난소암 치료의 '게임 체인저'로 불리는 '올라파립'(상품명 린파자)에 내성을 보이는 환자의 특징을 국내 연구진이 밝혀내 학계의 주목을 받고 있다. 이는 난소암 재발 환자 치료의 새 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

한국아스트라제네카 린파자정.[사진제공=한국아스트라제네카]

연세암병원 부인암센터 이정윤 교수·김유나 강사, 연세대 의대 진단검사의학교실 이승태 교수·심예은 연구원 연구팀은 BRCA 유전자 변이를 가진 난소암 환자 혈액에서 추출한 순환종양 DNA를 분석, 'PARP 억제제'에 내성을 보이는 환자 기전을 확인하는 데 성공했다.

BRCA 유전자 돌연변이는 난소암의 원인 중 하나다. BRCA 유전자는 원래 종양을 억제하는 역할을 하지만, 돌연변이가 발생하면 난소암을 유발한다. 이러한 돌연변이를 조준하는 표적치료제가 바로 PARP 단백질을 억제하는 올라파립이다. 치료 성적 분석 연구에 따르면 올라파립은 난소암 5년 생존율을 38.1%에서 73.1%까지 끌어올리며 난소암 치료에 혁명을 가져왔다.

다만 올라파립에도 단점은 있다. 일정 기간 사용 후 내성이 생기기 때문이다. 초기 치료로 올라파립을 사용한 환자의 절반 정도는 5년 내 내성을 갖는다. 정상 DNA 정보를 기반으로 고장 난 DNA를 회복하는 상동재조합, DNA의 새로운 이중나선구조를 시작하는 복제분기점, 암세포가 생존을 위해 보내는 신호전달 경로, PARP 억제제 대상인 단백질 등에 문제가 생기면 내성을 야기하는 것으로 알려져 있다.

연세암병원 부인암센터 이정윤 교수·김유나 강사, 연세대 의대 진단검사의학교실 이승태 교수·심예은 연구원(왼쪽부터).

연구팀은 이러한 올라파립 저항성을 갖는 환자 특징을 찾기 위해 혈액에서 얻을 수 있는 '순환종양 DNA(Circulating Tumor DNA)'를 분석했다. 순환종양 DNA는 암세포에서 떨어져 나와 혈액에 떠다니는 물질로, 암 특징을 밝힐 수 있는 것은 물론 조기 진단·치료 효과 확인·약제 내성 기전 발굴 등 다양한 분야에 활용할 수 있어 최근 주목을 받고 있다. 연구팀은 먼저 올라파립 사용 후 재발한 난소암 환자 29명의 치료 전·재발 후 순환종양 DNA를 비교했다. 치료 전 혈액검사에서 기존에 알려진 내성 기전이 이미 발생한 환자의 경우 PARP 억제제에 반응이 없었다. 재발 환자들이 다양한 내성기전들을 동시에 보유하고 있다는 것도 발견할 수 있었다.

이어 PARP 억제제가 효과를 보이다가 갑자기 듣지 않게 되는 원인을 조사했다. 그 결과, 재발 시점에 돌연변이 암세포 숫자와 종류가 증가했고 재발 환자 89.7%는 치료 전에는 발견할 수 없었던 새로운 변이를 보였다. 이 가운데 세포 주기에 관여하는 ATM, CHEK3, TP53 등 유전자 변이가 절반 넘게 차지했다. 상동재조합과 관련 있는 유전자 변이를 가진 환자와 그렇지 않은 환자를 비교했을 때 변이가 있는 경우 재발 후 치료 효과와 생존율이 가장 좋지 않았다. 또 내성 기전을 하나 보유했을 때보다 여러 개 갖고 있을 때 치료 효과는 더 떨어졌다.

이정윤 교수는 "치료 전후 난소암 종양을 획득하는 것은 종양 위치에 따라 불가한 경우가 많아 올라파립 내성 확인에 한계가 있었다"며 "혈액에서 비교적 쉽게 얻을 수 있는 순환종양 DNA로 올라파립 내성을 유발하는 유전자 변이를 확인한 만큼 재발 환자 대상 새로운 치료법 단서를 마련했다"고 설명했다. 이번 연구 결과는 국제학술지 '클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research, IF 13.801)'에 게재됐다.

이관주 기자 leekj5@asiae.co.kr