허혈성 뇌졸중…신경세포 죽이는 원인 찾아냈다

성균관대 연구팀 규명

▲Pin1 유전자 제거를 통한 허혈성 뇌졸중 보호 효과가 확인됐다.[사진제공=한국연구재단]

[아시아경제 정종오 기자] 뇌혈관이 막혀 발생하는 허혈성 뇌졸중. 나이가 들수록 갑작스럽게 일어나는 허혈성 뇌졸중의 신경세포사멸을 조절하는 단백질이 발견됐다. 신경세포를 보호하는 치료제 개발 가능성을 열었다.

국내 연구팀이 허혈성 뇌졸중의 신경세포사멸을 조절하는 단백질인 '핀1'을 발견했다. 이번 연구로 신경세포를 효과적으로 보호하는 허혈성 뇌졸중 치료제 개발에 새로운 가능성이 제시됐다. 핀1(Pin1, peptidyl prolyl cis trans isomerase)은 인산화된 기질을 이성질화(異性質化) 시키는 효소로 생체시계에 관여하는 것으로 잘 알려져 있다

뇌졸중은 뇌혈관의 문제로 뇌에 발생하는 병을 일컫는다. 뇌에 산소와 영양분을 공급하는 뇌혈관이 막히거나 터졌을 때 일어난다. 허혈성 뇌졸중은 뇌혈관이 막히는 것을 말한다. 통계청 자료를 보면 45~84세 인구 10만 명당 724명 정도가 뇌졸중을 일으키는 것으로 나타났다. 나이가 들수록 증가한다.

허혈성 뇌졸중은 일정 시간이 지나면 뇌조직이 죽고 뇌경색에까지 이르는 등 치명적이다. 지금까지 허혈성 뇌졸중에서 나타나는 신경세포사멸에 대한 수많은 연구를 통해 다양한 발병원인과 치료표적들이 밝혀졌는데 기존의 치료제들은 신경보호 효과가 충분하지 않았다.

연구팀은 핀1이 노치신호를 지나치게 활성화시켜 허혈성 뇌졸중의 신경세포사멸을 증가시킨다는 사실을 발견했다. 노치(Notch) 신호는 세포내에서 세포의 분화, 증식, 생존, 사멸 등을 조절하는 제1형 막 단백질을 일컫는다. 연구팀은 허혈성 뇌졸중 동물모델과 환자의 뇌조직에서 핀1 단백질의 농도가 높을수록 노치신호의 활성도가 증가한다는 사실에 착안해 신경세포사멸과 핀1, 노치신호의 상호작용에 주목했다.

실험결과 신경세포에 저산소 또는 허혈 조건을 유도하면 핀1과 노치신호의 활성화 산물인 NICD(Notch intracellular domain)의 농도와 핀1-NICD 결합이 증가했다. 저산소와 허혈 조건에서 핀1-NICD의 결합은 FBW7과 NICD의 결합을 억제함으로써 NICD의 유비퀴틴화를 감소시켰다. 프로테아좀에 의한 NICD의 가수분해를 막아 안정성을 증가시킴으로써 신경세포사멸을 촉진시켰다.

FBW7는 유비퀴틴 E3접합효소(Ubiquitin E3 ligase)중 하나로 기질에 유비퀴틴을 붙이는 역할을 한다. 유비퀴틴화는 프로테아좀에 의해 단백질이 가수분해 될 수 있도록 신호물질인 유비쿼틴이 붙는 현상을 말한다. 프로테아좀(Progeasome)은 유비퀴틴화된 단백질의 ATP를 소모해 가수분해시키는 작용을 한다.

실제 허혈성 뇌졸중 모델 쥐에 핀1 저해제를 처리하면 신경조직의 손상을 눈에 띄게 억제했다. 또 핀1이 제거된 쥐에 허혈성 뇌졸중을 유발하면 뇌조직 손상과 신경학적 결손이 크게 줄어들어 핀1의 억제가 허혈성 뇌졸중에서 신경세포를 보호하는 작용을 했다.

이번 연구는 성균관대 조동규 교수와 백상하 박사(제1저자)가 참여했다. 한국연구재단의 일반연구자지원사업(기본연구) 등의 지원으로 수행됐다. 연구결과는 임상신경학 분야의 Annals of Neurology 온라인 판 1월 5일자(논문명 : Pin1 promotes neuronal death in stroke by stabilizing notch intracellular domain, Ann Neurol. 2015 Jan 5. doi: 10.1002/ana.24347)에 실렸다.

조 교수는 "핀1의 활성 또는 NICD와 상호작용을 저해하면 허혈성 뇌졸중에서 나타나는 신경세포사멸과 신경학적 결손을 억제할 수 있음을 처음 밝힌 것"이라며 "허혈성 뇌졸중뿐만 아니라 노치 신호가 관여하는 암, 류머티즘과 같은 질병의 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것"이라고 말했다. 연구팀은 올해 핀1 관련 허혈성 뇌졸중 치료제 개발로 국내 특허를 출원했다.

한편 치료제 개발까지는 핀1 감소에 따른 부작용 규명과 뇌혈관 장벽을 효과적으로 통과하는 임상실험 과정을 거쳐야 한다. 또 약효가 빠르게 나타나는 핀1 저해제 개발이 필요해 시간이 걸릴 것으로 보인다.