이 유전자 있는 사람 코로나19 사망률 높다[과학을읽다]

이상준 울산과학기술원 교수, 사이토카인 과다 분비 유도 유전자 발견

[아시아경제 김봉수 기자] 코로나19에 감염된 환자를 사망에 이르게 하는 결정적 유전자가 발견됐다.

울산과학기술원(UNIST)은 이상준 생명과학과 교수가 미국 연구팀과 공동으로 세포 속에서 바이러스 감염을 인지하는 선천 면역 센서 중 하나인 ‘ZBP1’가 코로나19 환자의 사망률을 높인다는 연구 결과를 발표했다고 21일 밝혔다.

이 유전자는 세포 속에 침투한 바이러스를 인지하고, 면역 단백질인 사이토카인(Cytokine)을 만들라는 신호를 준다. 그런데 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)가 침투한 경우에는 사이토카인을 너무 많이 만들도록 한다. 이 바람에 온몸에 과도한 면역반응으로 인한 염증이 생기고, 사망까지 이르게 되는 것이다.

이 교수는 “면역세포는 병원체와 싸우는 중요한 역할을 하지만 잘못하면 스스로 공격하는 ‘양날의 검’이라 면역세포 활성화의 균형이 중요하다”며 “이번 연구는 어떤 선천 면역 센서가 균형을 깨고 사이토카인 폭풍과 사망을 일으키는지 밝혔다”고 말했다.

이 교수팀은 코로나19 바이러스에 감염된 대식세포(Macrophage)의 유전자를 제거하는 유전자 가위 기술(genome-wide CRISPR-Cas9 screening)을 이용해 ZBP1 유전자를 찾았다. 이 유전자가 존재하는 대식세포는 코로나19 바이러스 감염에 따른 사이토카인 폭풍으로 사멸하지만, 이 유전자를 제거한 대식세포는 코로나19 바이러스에 감염돼도 사멸하지 않았다.

＜코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)의 전신 염증 유발 메커니즘＞ 코로나19 바이러스 감염 시 면역세포 중 대식세포(macrophage)에서 발현되는 선천면역센서 ZBP1이 이 바이러스를 특이적으로 인지해 동시다발적 염증성 세포사멸인 파놉토시스(PANoptosis)를 일으키고 전신염증(Systemic Inflammation)이 유발된다. 그림제공=UNIST

이 연구에 따르면, ZBP1 유전자는 세포 속에 침투한 코로나19 바이러스를 특별히 잘 인지한다. 위험신호를 잘 감지한 것은 좋지만, 필요 이상으로 사이토카인을 만들어내는 게 문제다. 사이토카인이 너무 많아지면서 동시다발적인 염증성 세포사멸(PANoptosis)이 발생하기 때문이다. 이런 세포사멸은 전신 염증(Systemic imflammation), 즉 사이토카인 폭풍(Cytokine Storm)을 일으켜 환자 사망률을 높인다.

연구팀은 바이러스 치료에 흔하게 사용하는 ‘인터페론(Interferon, IFN) 요법’이 코로나19 환자에게는 잘 통하지 않는 이유도 찾아냈다. 인터페론이 ZBP1 유전자를 강력하게 발현시켜 염증성 세포 사멸과 사이토카인 폭풍을 유도한다는 것이다.

이 교수는 “인터페론은 면역 센서가 바이러스 등을 인지한 다음에 분비되는 면역물질인데, 그 자체가 바이러스와 싸우는 게 아니라 싸울 수 있는 단백질을 만들어내는 전령 역할을 한다”며 “ZBP1 유전자도 인터페론에 의해 더 강력하게 발현되면서 사이토카인 폭풍을 일으키는 것으로 추정된다”고 설명했다.

코로나19 바이러스에 감염된 소동물 실험에서도 인터페론과 ZBP1 유전자의 관련성이 입증됐다. ZBP1 유전자가 있는 상태에서 인터페론을 주입한 경우만 소동물이 모두 사망한 것. 두 조건 중 하나만 주어지면 소동물이 모두 사망하지는 않았다.

이 교수는 “ZBP1 유전자의 발현을 조절할 수 있다면 면역세포의 활성화 균형을 맞춰 코로나19 환자를 치료하는 새로운 약물을 만들 수 있다”며 “이 방식은 우리 몸이 가진 면역체계를 조절해 면역 염증반응을 막는 것이므로 어떤 바이러스에 감염돼도 치료 가능한 범용성을 가질 수 있을 것”이라고 기대했다.

이번 연구는 미국 세인트 쥬드 아동 연구병원(St.Jude Children’s Research Hospital)과 공동으로 진행됐다. 연구 결과는 ‘사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology)’에 게재됐다.