듀센병 치료, AOC가 대안 될까

유전자 치료 성과에도 일부 안전성 한계
엑손 스키핑·유전자 주입 등 전달 애로
AOC 등 전달 플랫폼 새롭게 조명

듀센 근이영양증(DMD) 치료제 개발의 초점이 전달 효율로 옮겨가고 있다. 유전자 치료제의 성과에도 불구하고 일부 환자군에서 안전성 문제가 제기되면서 치료 물질을 얼마나 효율적으로 근육에 전달할 수 있는지가 핵심 과제로 떠올랐다.

5일 관련 업계에 따르면 사렙타 테라퓨틱스는 지난달 자사가 개발한 DMD 유전자 치료제 '엘레비디스(Elevidys)'의 보행 가능 환자 대상 3년 추적 임상 결과를 공개했다. 엘레비디스를 투여받은 환자군은 10m 이동, 앉았다 일어나기 등 행동 지연 속도가 약 70% 길어진 것으로 나타났다. 현재 미국에서 허가된 DMD 유전자 치료제는 엘레비디스가 유일하다.

DMD는 디스트로핀 단백질 유전자 결함으로 발생하는 희귀 근육 질환으로 남아 3500~5000명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 알려졌다. 디스트로핀 단백질이 정상적으로 생성되지 않으면서 근육이 점진적으로 퇴화한다. 현재 표준 치료는 스테로이드 요법을 통해 염증을 억제하고 근력 저하 속도를 늦추는 방식에 머물러 있다. 질환의 근본 원인을 직접 겨냥한 치료 옵션은 제한적이다.

엘레비디스는 아데노부속바이러스(AAV)라는 전달체에 정상적인 디스트로핀 유전자를 담아 근육 세포로 전달하는 유전자 치료제다. 그러나 지난해 비보행(non-ambulatory) 환자 투여 과정에서 급성 간부전으로 인한 사망 사례가 발생하며 안전성 논란이 불거졌다. 이후 미국 식품의약국(FDA)은 비보행 환자를 치료 대상에서 제외하는 조건으로 적응증을 제한했다. 사렙타는 사망 원인이 AAV 고용량 투여에 따른 간 독성일 가능성이 크다고 분석했다.

희귀 근육 질환 치료에서 전달 문제는 가장 큰 장벽 중 하나다. AAV 기반 유전자 치료의 경우 투여된 치료제 가운데 근육에 도달하는 비율이 낮아 충분한 효과를 내기 위해 고용량 투입이 불가피하다. 이 과정에서 간으로 유입되는 약물 부담이 커지며 독성 리스크로 이어진다.

유전자 직접 주입 방식 외에 접근법에서도 같은 고민이 나타난다. 올리고뉴클레오타이드를 활용한 '엑손 스키핑'이 이에 해당한다. 엑손 스키핑은 디스트로핀 단백질 생성 단계에서 특정 엑손을 건너뛰도록 유전자 발현을 조절하는 방식이다. 사렙타는 PMO라는 인공핵산 기반 치료제를 내놨지만, 근육으로의 전달 효율 한계에 부딪혔다. 전달력을 높이기 위해 세포 침투 펩타이드(CPP)를 결합한 차세대 후보물질 SRP-5051을 개발했으나 저마그네슘혈증과 신장 기능 저하 등 장기 안전성 문제로 2024년 개발을 중단했다.

이런 흐름 속에서 최근 듀센병 치료제로 주목받는 기업들은 공통적으로 '전달 강화' 전략을 전면에 내세우고 있다. 치료 기전보다 치료 물질을 얼마나 효율적으로 근육에 도달시키느냐가 성패를 가른다는 판단에서다.

애비디티 바이오사이언스는 항체에 올리고뉴클레오타이드를 결합한 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체(AOC) 플랫폼을 기반으로, 특정 엑손(44번)을 건너뛰도록 설계된 듀센병 치료제 'del-zota(AOC1044)'를 개발 중이다. 기존 엑손 스키핑 치료제 대비 근육 조직 내 약물 전달 효율을 높이는 데 초점을 맞췄다.

다인 테라퓨틱스는 엑손 51 스키핑이 가능한 환자를 대상으로 한 듀센병 치료제 'DYNE-251'을 개발하고 있다. 핵산 치료제에 항체 파편을 결합해 근육으로의 선택적 전달을 강화하는 구조로, 기존 PMO 기반 치료제의 낮은 근육 도달률을 개선하겠다는 전략이다. 애비디티와 다인의 DMD 치료제 모두 FDA로부터 혁신 치료제 지정을 받았다.

국내에서도 비슷한 시도가 이어지고 있다. HLB파나진은 인공 핵산인 PNA 기반 AOC의 적용 가능성을 검증하기 위한 첫 적응증으로 DMD를 선택했다.

이성민 기자 minute@asiae.co.kr